在新研发和老新用的探讨中，物筛选是极其重要的一环。借由特定技术如表面等离子共振（SPR）技术，物筛选能够高效地筛选出针对特定靶点的先导化合物。
利用 SPR 技术进行小分子物筛选，通常遵循“Clean screen – Binding level screen – Affinity screen”的三步法流程（如表1所示）。这不仅可以对物库进行粗筛和精筛，还能评估物的亲和力表征。在初筛环节，Clean screen 可有效剔除水溶性差、粘性较大的物；随后的Binding level screen则能对物的结合水平进行优先级排序；通过Affinity screen 测定物的亲和力，进一步筛选出优质的先导化合物。
以GP1为例，它与T2D及体重指数BMI有很强的遗传关联。上海交通大学胡承团队的研究揭示了GP1在巨噬细胞中促进代谢炎症，加速T2D和肥胖发展的机制。他们鉴定出一种小分子化合物AN-465/42243987，这种化合物能通过抑制GP1功能来抑制炎症反应。这为T2D疾病及代谢性疾病的治疗提供了新的策略。
在蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs）抑制剂的研发领域，小分子PPIs抑制剂的选择性可用结合位点的确定是一个主要挑战。S3-15等化合物作为选择性sRANKL-RANK抑制剂的发现，为抗骨质疏松的研究带来了新的思路。这些化合物通过表面等离子共振技术和破骨细胞实验验证了与sRANKL的较高亲和力及强结合能力。
在技术层面，ProteOn XPR36TM SPR仪器被用于SPR测定。sRANKL蛋白被固定在生物传感器芯片上，并与不同浓度的化合物进行反应。通过分析反应数据，能够评估化合物的亲和力及与sRANKL的结合能力。等温滴定量热法（ITC）也被用于测定化合物与sRANKL或L-RANKL蛋白的相互作用热力学参数，进一步确认了化合物的亲和性和结合特性。
总体而言，通过综合运用多种技术和方法，研究人员能够有效地筛选出具有特定靶点结合能力和亲和力的先导化合物。这不仅为新研发提供了强有力的支持，也为老新用开辟了新的途径。
参考文献